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儿童疱疹病毒6、7、8型(HHV 6、7、8)感染研究进展

(张长品 申昆玲 江载芳)
  到目前为止,已证实疱疹病毒属中有8种可感染人类,称为人疱疹病毒(human herpesvirus,HHV),其中人疱疹病毒6、7、8型(HHV-6、7、8)是分别于1986年,1990年,及1994年新发现的疱疹病毒[1,2]。国内外集中介绍儿童中HHV-6、7、8这三种新型病毒感染研究进展的文献还极少,本文主要对病原学、流行病学、临床、实验诊断和治疗这几个方面综述如下。
  (一)病原学
  HHV均为双链DNA病毒,其中的前5型即为众所熟知的单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)。HHV-6(分为A、B两型)和HHV-7的基因构型与HCMV最接近,三者同属Β疱疹病毒亚科[3]。HHV-8和EB病毒一样同属Γ-疱疹病毒亚科[2]。HHV-6、7、8原发感染后在人体内可长期存在,具有潜伏-活动的生物学特性,潜伏感染在机体免疫力下降或免疫抑制状态下可被激活,导致各种活动性感染。HHV-6和HHV-7感染在儿童中广泛存在,可引起幼儿急疹(exanthem subitum, ES)、反复热惊厥、甚至脑炎、肝炎、肺炎等严重后果[1]。HHV-8感染主要与成人Kaposi肉瘤(Kaposi's sarcoma, KS)的致病有关,但在儿童中也有报道[4]。
  (二)流行病学
  HHV-6感染在儿童中极为普遍。血清学调查发现,绝大多数孕妇HHV-6抗体阳性,于出生5个月后婴儿体内的母传HHV-6抗体滴度逐渐下降,成为HHV-6的易感者,6个月后抗体阳性率又逐渐上升,在年满1岁时抗体阳性率几乎为100%;多数研究认为HHV-7感染的发生时间要晚于HHV-6感染,1~2岁时HHV-7抗体阳性率为75%[1]。HHV-8不同于其它疱疹病毒,其原发感染主要发生于成人中。虽然有报道在发生KS的儿童中可检出HHV-8 DNA,但在美国未合并KS的51例艾滋病患儿中,用巢式PCR检测外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中的HHV-8 DNA,全部为阴性,与健康儿童的检测结果一致,而与此同时,在33例未合并KS的艾滋病成人中,HHV-8 DNA的阳性率为27%(9/33)[4]。
  一般而言,婴儿期病毒感染的传播途径分为水平传播和垂直传播两种。HHV-6和HHV-7感染主要由母亲通过唾液水平传播给婴儿。研究发现HHV-6或HHV-7可在相当一部分健康成人的唾液中检出[1]。最近有一些学者对家庭内HHV-6的分子流行病学进行了研究,在同一家庭中先分别从ES急性期婴儿的PBMCs和其母亲的唾液中分离出HHV-6,然后对HHV-6 DNA进行限制酶谱分析,发现二者之间无显著差异,结合HHV-6能从母亲的唾液持续或反复排泄以及婴儿1岁时抗体阳性率几乎为100%,因此有人认为HHV-6主要通过母婴之间密切接触水平传播至婴儿[1]。虽然血清学方面有一些关于HHV-6垂直传播的证据,但目前为止还没有先天性HHV-6感染综合征的报道[5]。有资料表明其他传播途径如性传播,经母乳喂养、输血或器官移植传播在儿童HHV-6感染中不占主要地位[5,1]。尽管在托儿机构中偶有HHV-6流行,但地方性和季节性ES暴发则罕见[1]。有关HHV-7的其他传播途径少有相关报道。研究已证实HHV-8感染主要与性传播有关,但在健康人甚至发生KS的小儿中也可检出HHV-8 DNA[4],提示还存在其他目前尚不明确的传播途径。
  (三)临床研究
  HHV-6感染:目前认为HHV-6感染与儿童多种疾病相关,下面主要从以下3个方面加以介绍。
  1.幼儿急疹:原发HHV-6感染大多发生在婴幼儿,主要表现为ES,其发病与病毒的直接复制引起病毒血症有关,潜伏期大约为8~14日,平均约10日。ES是婴幼儿中常见的急性热性发疹病,以急性发热起病,持续数日,热退疹出为特征,但ES的病原一直未明确。1986年Yamanishi等[1]首先证实了HHV-6是ES的病因。并非所有原发HHV-6感染的婴幼儿均表现出典型的ES,其发生的比例从10%(美国)到98%(日本)不等,这种差异似乎应归于不同的研究设计(尤其是对ES的不同定义)以及HHV-6存在A、B两型[5]。在日本发生原发感染的高峰年龄(4~7个月)要早于美国(9个月),但也有早至生后21天就发生原发感染的报道[5]。有症状的原发感染主要由HHV-6 B所致,HHV-6 A也可引起有症状的原发感染,并认为由于原发HHV-6 A感染往往迟于HHV-6 B原发感染,故HHV-6 B感染后机体产生的免疫力使HHV-6 A感染率低且症状轻微,如果HHV-6 A感染先于HHV-6 B发生,则可导致症状明显的原发HHV-6 A感染[6]。ES的症状一般较轻,除个别病例外数日后即能恢复而无任何并发症。常见的并发症为肝功能异常甚至暴发性肝炎、惊厥发作,少见的并发症为脑炎、脑膜炎[1]。
  2.热惊厥(febrile convulsion,FC):许多研究认为HHV-6是婴幼儿发生FC的重要病原。在Bertolani等[7]的一项研究中,65例首次单纯FC发作的婴幼儿中HHV-6感染占23例,HHV-7感染在42例中有1例;该研究还对65例中的57例进行了2年多的随访,结果有9例发生了第2次FC,其中3例在首次FC发作时被证实为HHV-6感染,而3例中的2例是由于HHV-6的再激活而导致第2次FC发作 ,提示HHV-6感染在FC的首次发作及再次发作中均起重要作用。Kondo等[8]利用PCR技术检测有FC发作的ES患儿脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中的HHV-6 DNA,研究结果提示在ES急性期HHV-6可侵入大脑并潜伏下来,而以后发生的反复FC则与HHV-6的激活有关。有研究认为HHV-6所致的脑炎或脑病可能由非感染过程引起,因为虽然用PCR技术在脑脊液检出HHV-6 DNA,但在脑组织中未检测到病毒抗原[9]。尽管由HHV-6或HHV-7所致的FC一般预后良好,但由于婴幼儿中的FC很普遍,临床医生在鉴别诊断时有必要考虑到HHV-6或HHV-7感染并力争作出病毒学诊断。
  3.其他疾病:文献报道HHV-6感染还与下列疾病的发生有关,如传染性单核细胞增多症、淋巴结病、肺炎、多发性硬化[1],慢性疲劳综合征、噬红细胞综合征、肠套叠[5],甚至致命性的全身多器官播散性感染[10]。此外,HHV-6还被认为是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染过程中的辅助因子[5]。HHV-6原发感染后主要潜伏于唾液腺及外周血细胞(主要为单核/巨噬细胞)中,其再激活机制尚不明确[1]。
  HHV-7感染:1994年HHV-7被证实是ES的又一个致病因子,Tanaka等从2例典型的ES患儿的PBMCs中分离出HHV-7[1]。HHV-7原发感染所致ES的发生率小于HHV-6。Torigoe等[11]的研究显示47.1%(8/17)的患儿原发感染HHV-7后导致ES,86.7%(13/15)的患儿原发感染HHV-6后发生ES。除了引起ES外,已有报道HHV-7与慢性疲劳综合征、慢性EB病毒样感染、婴儿肝炎等有关[1,12]。原发HHV-7感染的临床表现与原发HHV-6感染相似。HHV-7感染还可激活潜伏的HHV-6感染[13]。

  HHV-8感染:HHV-8感染主要与KS、增生性淋巴系统疾患的致病有关,多见于成人[14],故在此不详述。
  (四)实验诊断
  下面主要以HHV-6为代表对几种常用的实验室诊断方法作一简单介绍。
  1.病毒分离:Yamanishi等[1]最先从ES患儿的PBMCs中分离到HHV-6,取自ES患儿发热期的PBMCs,在以白细胞介素Π和有丝分裂原作为介质的条件下进行培养,约10天后观察到的细胞病变为气球样细胞,电镜下可见核内及胞浆内典型的病毒颗粒,核内颗粒直径为90~110 nm,胞浆内颗粒为150~170nm。有学者报道从ES患儿的PBMCs中分离HHV-6,其阳性率在发热期要高于出疹期,但从年长儿和成人的PBMCs中极难分离出HHV-6[1]。Ward等用连续细胞系通过组织培养分离出HHV-6[5]。另外,也有从血浆、唾液、肾活检组织分离到HHV-6的报道。
  2.病毒DNA检测:由于病毒分离周期长、费力,必须在HHV-6感染的急性期取材但分离率不高,故一般只适用于基础研究。与之相比,聚合酶链反应(PCR)技术检测HHV-6 DNA则敏感性高、简便、迅速,可为临床提供HHV-6感染的早期诊断。PCR技术不仅可检出急性期和恢复期的病毒DNA,还可检出淋巴瘤中整合在宿主细胞DNA中的病毒基因,因而为研究HHV-6的持续、潜伏感染及其与肿瘤的关系提供了良好的手段。PCR技术的优越性还在于其取材的广泛性。有人用PCR技术已在健康人或患者的PBMCs、唾液、淋巴结活检组织、支气管肺泡灌洗液、口咽细胞、肝和脑组织中检出HHV-6 DNA。Clark等[15]通过定量PCR技术测定发热患儿的PBMCs中的病毒基因组数量来诊断原发HHV-6和HHV-7感染 。PCR技术因为存在污染问题而可能会出现假阳性,所以尚需结合临床及其他实验诊断结果来综合判定。
  3.抗原检测:HHV-6基因组A区编码的主要结构蛋白P100是HHV-6主要的具抗原性的结构蛋白,抗-P100抗体是一种既敏感又特异的检测HHV-6的工具[16];HHV-6P41存在于HHV-6感染的细胞核中,是一种早期抗原[17]。抗原检测多采用免疫荧光的方法,已有文献报道从PBMCs、唾液腺、淋巴瘤、肾脏、淋巴结、肺脏等不同组织和细胞中检测出HHV-6抗原。病毒抗原检测适于早期诊断,尤其是P41的检测,但病毒血症维持时间短,标本采集难于抓住时机,易出现假阴性。
  4.特异抗体检测:血清学方法应用广泛,可通过测定抗HHV-6 IgM和IgG来判定HHV-6感染的类型:(1)IgM阳性,IgG阴性为原发感染;(2)IgG阳性,IgM阴性为既往感染;(3)IgM和IgG均阳性为继发感染,若IgM强阳性,IgG弱阳性也可能为原发感染,因有时在原发感染的初期也可产生低亲和性的IgG,此时需进行IgG抗体亲和力的测定来加以鉴别;(4)IgM阳性或双份血清IgG滴度呈≥4倍增高为活动性感染。此外,测定配对的血与脑脊液抗体滴度可用于诊断中枢神经系统感染。有学者对ES患儿急性期及恢复期血中HHV-6的IgG及IgM抗体进行了测定,IgM抗体最早于第7病日时可测出并维持3周,绝大多数于起病1个月后消失;IgG抗体最早于起病后7天可测出,3周内逐渐升高,至少可持续存在2个月,甚至可终生存在[1]。有研究显示酶联免疫吸附测定方法(ELISA)和中和实验方法的敏感性要高于免疫荧光方法,HHV-6和其他人疱疹病毒之间无显著的交叉反应[5]。检测HHV-6特异抗体的方法虽较简便,但并不直接反应病毒的存在,而且不适合早期诊断。
  (五)治疗
  由于HHV-6和HHV-7可致有症状的感染如ES、FC、脑炎、肺炎等以及HHV-8的致肿瘤性,所以有必要探索有效的抗病毒药物。到目前为止关于这三种病毒对于抗病毒药物的反应的研究还很少。人体内产生的干扰素能有效地抑制HHV-6的复制[1]。有人报道膦酰乙酸(phosphonoacetic acid,PAA)、磷甲酸钠(foscarnet)和更昔洛韦(ganciclovir)能有效地抑制HHV-6的复制[1]。HHV-6对阿昔洛韦(acyclovir)则有相对抵抗性,对于更昔洛韦HHV-6 B比HHV-6 A更为敏感,以上药物的研究多为离体试验,临床上的应用还很少,临床上绝大多数情况下未给予抗病毒治疗[5]。

  作者单位:100045 首都医科大学附属北京儿童医院

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发布时间:2011年12月26日

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